Disturbi del sonno comparabili all’insonnia colpiscono fino all’ 80% delle persone affette da schizofrenia, ma si conosce molto poco dell’influenza che può avere il ritmo circadiano su questi disturbi prevalenti.
OBIETTIVI: Esplorazione sistematica dei pattern temporali circadiani in soggetti con schizofrenia con disturbi ricorrenti del sonno.
METODO: Abbiamo esaminato la relazione tra attività sonno-veglia, registrata actigraficamente per 6 settimane, insieme all’esposizione alla luce ambientale e contemporaneo cronometraggio circadiano, raccogliendo ogni settimana i profili di 48 h di un metabolita urinario della melatonina in 20 pazienti ambulatoriali con schizofrenia e 21 controlli sani appaiati per età, sesso e condizione di disoccupazione.
RISULTATI: Undisturbo sonno/ritmo circadiano significativo si è verificato in tutti i pazienti affetti da schizofrenia. La metà di questi soggetti ha mostrato gravi disallineamenti circadiani che andavano da fasi di anticipo/ritardo a periodi non-24h dei cicli sonno-veglia e di melatonina ,e l’altra metà ha mostrato pattern che andavano da un sonno eccessivo a periodi di sonno molto irregolare e interrotto ma con una produzione di melatonina normale nel tempo.
CONCLUSIONI: Sono state rilevate gravi alterazioni del ritmo sonno/veglia circadiano nonostante la stabilità dell’umore, dello stato mentale e del trattamento con gli antipsicotici atipici . Queste non possono essere spiegate al livello di funzionamento quotidiano degli individui.

FONTE: Wulff K, Dijk D-J, Middleton B et al. – BJP 2012; 200:308-316 – Nuffield Laboratory of Ophthalmology, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford; Surrey Sleep Research Centre and Centre for Chronobiology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Surrey, Guildford; Institute of Neurology, University College London, The National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, UK.

Gli incidenti cerebrovascolari rappresentano la patologia di interesse neurologico di più frequente riscontro nella pratica clinica, dopo le cefalee. I tassi di incidenza (da 1,5/1000 a 2,4 a seconda degli studi) e prevalenza (circa il 6,5% nei soggetti >65 anni d’età) delle malattie cerebrovascolari testimoniano come tali quadri nosologici rappresentino un capitolo di importanza fondamentale non solo per gli aspetti clinici, ma anche per le implicazioni socio-sanitarie.

Le conseguenze degli eventi ischemici cerebrali comportano infatti una riduzione delle capacità funzionali dei pazienti, con grave impatto sulle abilità sociali e lavorative. Oltre ai deficit neurologici di per sé, fra le sequele delle patologie cerebrovascolari vanno considerati anche diversi quadri clinici secondari, che possono influenzare l’outcome generale.

Fra di essi, i disturbi dell’umore come la depressione e la distimia appaiono assai frequenti (Tabella 1).

I disturbi dell’umore post-ictus possono avere un ruolo significativo da un punto di vista prognostico in quanto, sebbene non vi siano dati totalmente univoci, sembra esistere una correlazione negativa fra la presenza (e la severità) di un disturbo depressivo e il recupero funzionale dall’evento ictale. Si stima infatti che la presenza di una sindrome depressiva post-ictus (post-stroke depression; PSD) aumenti da 2 a 3 volte il rischio di dipendenza dai caregiver nelle attività della vita quotidiana.

La prevalenza media della sintomatologia depressiva nei pazienti con postumi di ictus è stimata intorno al 30%-35%, con range dal 10 al 60% a seconda degli studi. I dati italiani sulla PSD non si discostano molto dalla prevalenza riportata in altri Paesi occidentali: lo studio multicentrico italiano DESTRO, condotto in 53 centri dislocati su tutto il territorio nazionale e relativo ad oltre 1.000 pazienti, ha evidenziato una prevalenza media della PSD del 36%.

La fisiopatologia della PSD è attualmente ancora oggetto di discussione, essendovi evidenze sia a favore delle teorie “biologiche” che di quelle “psico- sociali”.Sebbene esistano dati contraddittori sull’importanza della localizzazione e dell’estensione del danno ischemico cerebrale, si ritiene che il danneggiamento dei network frontali cortico-sottocorticali abbia un ruolo fondamentale, unitamente a fattori psicologici ed adattativi, nel determinismo delle alterazioni dell’umore.

Uno dei temi più challenging nei pazienti colpiti da ictus è rappresentato dalla diagnosi, in quanto definire gli aspetti clinico-diagnostici dei disturbi depressivi che compaiono dopo un ictus può essere molto complesso, perché nei pazienti cerebrolesi la presenza di alcuni disturbi neurologici e/o neuropsicologici può ostacolare la valutazione del disturbo emotivo-comportamentale. Disfunzioni neuropsicologiche quali afasia, anosognosia, emidisattenzione, o la presenza di deterioramento cognitivo alterano notevolmente le possibilità di interazione medico-paziente, mentre disturbi post-ictali quali l’astenia o le alterazioni della sfera vegetativa possono presentare un notevole overlapping con le manifestazioni somatiche dei disturbi dell’umore.

Nella pratica clinica, per la diagnosi dei disturbi dell’umore si utilizza prevalentemente il DSM-IV, sebbene recentemente siano stati proposti modelli più specifici per la diagnosi di distimia in corso di malattie neurologiche (Diagnostic Checklist for Dysthymia in neurological disorders), che prevedono criteri temporali ad hoc e l’eliminazione della necessità della contemporanea presenza di sintomi psicologici, vegetativi e funzionali. Anche per la valutazione della severità del disturbo dell’umore è possibile utilizzare scale specifiche come la PSDRS (Post-Stroke Depression Rating Scale).

È al momento ancora dibattuto se negli esiti post-ictus prevalgano i casi di depressione maggiore o quelli caratterizzati da disturbi minori/distimici; nel già citato studio italiano DESTRO i casi di distimia sono apparsi nettamente prevalenti (circa 80%), probabilmente anche in ragione del fatto che in questo studio sono state impiegate anche scale specifiche per la distimia.

Indipendentemente da queste peculiarità e dalle difficoltà specifiche legate alla diagnosi, è comunque necessario ricercare sempre la possibile presenza di depressione/distimia post-ictus sia precocemente che nelle fasi successive, in quanto un adeguato trattamento può ridurre la disabilità del soggetto con conseguente riduzione del carico assistenziale ed una complessiva riduzione dei costi legati alla malattia.

L’amisulpride nella distimia
Il trattamento della sindrome depressiva post-ictale è stato oggetto di numerosissimi studi, che sembrano dimostrare una maggiore efficacia delle terapie psicofarmacologiche rispetto agli approcci psicoterapeutici. Occorre considerare che spesso i pazienti con malattia cerebrovascolare non sviluppano una forma depressiva maggiore, ma piuttosto quadri intermedi che spesso possono rientrare nei criteri di inquadramento nell’ambito della distimia. La distimia (vedi Criteri diagnostici del DSM-IV nella Tabella 2), indipendentemente da una eventuale genesi legata a malattie cerebrovascolari, è un disturbo affettivo, spesso sottovalutato e quindi sottodiagnosticato, caratterizzato da una sintomatologia depressiva cronica e da un’alterazione del funzionamento psicosociale.

Esistono importanti evidenze che dimostrano come deficit della neurotrasmissione dopaminergica meso-cortico-limbica, si possano riflettere clinicamente nella manifestazione di stati distimici o depressivi. In particolare, alcuni sintomi caratteristici, quali l’anedonia, la scarsa autostima, la ridotta concentrazione e i sentimenti di disperazione, sono ritenuti riferibili al deficit funzionale dopaminergico. L’amisulpride è un derivato della benzamide, con una azione altamente selettiva sui recettori dopaminergici mesolimbici D2 e D3 L’amisulpride a basse dosi blocca gli auto-recettori pre-sinaptici determinando un aumento del release dopaminergico, agendo quindi come composto in grado di risolvere l’ipoattività dopaminergica che caratterizza la depressione (Racagni 2004) (Tabella 3); in particolare amisulpride alla dose di 50 mg/die è indicata nella distimia. A dosi maggiori (400-1200 mg) trova indicazione nella psicosi schizofrenica in quanto ha una azione inibitoria sui recettori post-sinaptici della regione limbica, compresa la corteccia prefrontale e il cingolo.

Diversi trial clinici controllati in doppio cieco hanno dimostrato che l’azione dopaminergica dell’amisulpride (50 mg/die) determina significativi effetti terapeutici nel trattamento della depressione cronica e, in particolare, della distimia. Amisulpride è risultata superiore al placebo in tutti gli studi di confronto ed ha dimostrato di avere una efficacia simile rispetto ad altre sostanze comunemente utilizzate nel trattamento dei disturbi dell’umore, sia appartenenti alla classe dei triciclici che degli SSRI (sulpiride, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, sertralina e paroxetina). A differenza di questi farmaci, però, l’amisulpride risulta superiore in termini di rapidità di comparsa degli effetti terapeutici e di miglioramento di quei sintomi classicamente riconducibili alla carenza dopaminergica.

Amisulpride, infine, ha dimostrato di essere efficace nel raggiungimento dell’obiettivo fondamentale della terapia antidepressiva che consiste nel ripristino dell’integrazione sociale e della capacità produttiva in ambito lavorativo. Di seguito vengono valutati più in dettaglio alcuni studi comparativi fra amisulpride e molecole appartenenti alla classe degli SSRI. Nello studio di confronto con sertralina, amisulpride ha dimostrato una rapidità d’azione nettamente maggiore, verosimilmente legata all’effetto diretto del farmaco sul tono dopaminergico, con efficacia paragonabile dopo 12 settimane di trattamento. In questo studio, condotto su 306 pazienti confrontando amitriptilina 50 mg e sertralina 50-100 mg, si evidenzia una differenza nella percentuale di pazienti con riduzione di almeno il 50% del punteggio totale HAMD già a partire dal 10° giorno (28% vs. 17%) con una differenza marcata rilevabile a 4 settimane (62.8 vs. 50%) e 8 settimane (82,1 vs. 69,3%) (Fig. 1).

Il confronto con fluoxetina ha portato risultati simili in termini di rapidità d’azione ed ha anche evidenziato una maggiore efficacia dell’amisulpride nel ridurre la sintomatologia ansiosa (quantificata con la scala HAM-A) con un’efficacia simile sulla sintomatologia depressiva, valutata con la scala MADRS. Il confronto con paroxetina (20 mg) ha evidenziato un’efficacia sovrapponibile nel ridurre i sintomi caratteristici della distimia, mentre il confronto fra paroxetina (40 mg) ed un’associazione amisulpride (50 mg) + paroxetina (20 mg) ha evidenziato una maggiore efficacia di quest’ultima combinazione, con un significativo miglioramento del funzionamento psicosociale nei pazienti trattati con l’associazione dei due farmaci.

La tollerabilità complessiva di amisulpride è paragonabile a quella degli SSRI, con un’incidenza di effetti collaterali di tipo colinergico o adrenergico significativamente inferiore rispetto ai triciclici e agli inibitori delle mono-amino-ossidasi (IMAO). Amisulpride è inoltre sostanzialmente priva di effetti da intolleranza gastrica. L’esperienza clinica dimostra che il trattamento con amisulpride può indurre la comparsa di iperprolattinemia associata a disturbi clinici quali dismenorrea, ginecomastia e impotenza in una ridotta percentuale di pazienti. È anche stato riportato aumento ponderale, ma generalmente di entità non rilevante.

Questi eventi suggeriscono di limitarne l’uso in alcuni sottogruppi di pazienti, come le donne in età fertile e gli adolescenti. Globalmente il tasso di interruzione della terapia con amisulpride appare inferiore al 10%. Infine, la pressoché inesistente interazione con il sistema dei citocromi P450 riduce al minimo il rischio di interazioni farmacologiche con farmaci concomitanti che implichino metabolismo epatico.

Lo studio AMISAFE, condotto su 140 pazienti distimici, ha evidenziato come, anche con un trattamento prolungato (12 mesi) la frequenza globale ed il tipo di eventi avversi sono paragonabili a quelli osservati nei precedenti studi con minore durata di trattamento; una elevata percentuale di pazienti (70%) hanno infatti completato l’intero corso dello studio indicando che la tollerabilità è accoppiata a una buona efficacia terapeutica.

Infine, un recente studio osservazionale (Ceskova 2011) basato su questionari, condotto su più di 3000 pazienti con disturbi depressivi, ha valutato la tollerabilità di amisulpride utilizzata in associazione con differenti antidepressivi comunemente utilizzati nella pratica clinica. L’associazione risultata più frequente è quella con SSRI (67% dei pazienti). L’effetto indesiderato più comunemente riportato è stato l’aumento ponderale, osservato in circa un quarto dei pazienti, con aumenti più significativi nei pazienti trattati con associazione amisulpridemirtazapina. La comparsa di sintomatologia extrapiramidale è risultata massima con la combinazione amisulpride-bupropione, mentre gli effetti prolattina-dipendenti sono risultati più significativi nella combinazione con gli SSRI. La combinazione complessivamente più tollerata è risultata quella con citalopram.

Sebbene non esistano linee guida specifiche, appare ragionevole proporre un trattamento farmacologico con amisulpride per un periodo non inferiore a 6-12 mesi (alcuni Autori propongono di prolungare fino a 24 mesi dopo la remissione dei sintomi). Per tale ragione, nel trattamento della distimia, è fondamentale la scelta di un farmaco con un profilo di buona tollerabilità anche a lungo termine. I dati di letteratura disponibili evidenziano che il trattamento con amisulpride 50 mg/die è rapidamente efficace e ben tollerato, con effetti indesiderati di lieve entità e non in grado di impattare in modo sostanziale sull’aderenza al trattamento prolungato.

Bibliografia essenziale

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Data di deposito AIFA 5 Luglio 2011

Pubblicato sulla rivista “NEUROLOGOS” (MEDIFORMAT – Anno XVI – n. 30 – Luglio 2011), via brainlab.it